Сюжет игры нелинеен и допускает разные варианты прохождения, в том числе и присоединение главного героя к армии мутантов. Здесь излагается наиболее распространённый вариант прохождения.

Действие игры происходит в далёком будущем, в пустошах (англ. Wastelands), возникших на месте западной части США. Война между США и Китаем за последние нефтяные источники закончилась взаимным массированным ядерным ударом 23 октября 2077 года. После этого бо́льшая часть населения Земли вымерла. Некоторым американцам удалось спастись в убежищах (англ. Vault), каждое из которых вмещало по 1000 человек. Следить за порядком в убежищах должны были смотрители (англ. Overseer).

Помимо людей, мир игры населён мутантами, которые делятся на 2 вида — гулей (ghouls) (выходцы из Убежища 12, внешне похожие на мертвецов или зомби, хорошо переносят радиацию и являются долгожителями) и супермутантов (существа огромного роста и физической силы, но с низким интеллектом). Оба вида мутантов живут гораздо дольше людей, но стерильны (не могут иметь потомков). Кроме того, мутантами являются почти все животные (особенно известны двухголовые коровы — брамины).

Разработчики игры постарались передать атмосферу разрушения, анархии и гибели, возникшую после ядерной войны. В упадок пришла техника (в первой части Fallout нет ни одного действующего летательного аппарата или автомобиля), во многих городах власть захватили преступные группировки, многие люди одичали и вернулись к племенному устройству общества. Население крупнейших поселений не превышает десятков тысяч человек. Особенностью игры является поглощающая атмосфера, многие моменты вспоминаются через долгое время после прохождения Fallout. Постъядерный мир проработан и гармоничен.

Одной из узнаваемых особенностей первой части Fallout является использование крышек от бутылок в качестве валюты.

Время действия первой части игры — 2161—2162 годы. Действие Fallout охватывает Южную Калифорнию. О судьбе остального мира почти ничего не известно.